新方法识别与复杂疾病相关的遗传标记

2018-05-15

em来自MIT的研究人员开发了一种新方法,可识别与复杂疾病相关的遗传标记。 / em

许多疾病,如癌症,糖尿病和精神分裂症,往往会通过家庭传播。在大约15年前,研究人员对人类基因组进行测序后,他们寄予厚望,希望这些信息能够揭示这些强烈遗传疾病的基因。

然而,在2010年左右,科学家们开始意识到这并没有被淘汰出局。首先,没有足够的患者:为了发掘具有统计学意义的遗传标记,研究人员需要比迄今为止能够组装的患者组大得多的患者群。此外,这些研究发现的许多变异体都发现在编码蛋白质的DNA区域之外,这使得更难确定它们如何引起疾病。

麻省理工学院的一项新研究解决了这两个问题。通过将基因 - 疾病关联信息与称为表观基因组标记的图谱相结合,这些图谱控制着什么基因被打开,研究人员能够确定更多遗传因素,使遗传性心脏疾病更易患心力衰竭。

“这种方法克服了人类遗传学领域的一个主要障碍,并解决了许多复杂性状的隐性遗传问题的重要问题,”麻省理工学院Irwin和Heizer Sizer职业发展生物学和生物工程副教授Laurie Boyer说。该研究的高级作者。

研究人员说,这一策略也可以揭示许多其他遗传疾病。

麻省理工学院研究生和论文的第一作者王新晨说:“令人兴奋的部分是,我们已经将这个应用于一个组织的一个特征,但我们现在可以将其应用于基本上所有的疾病。 “现在我们的新方向是针对一些较大的疾病,如胆固醇相关的心脏病和老年痴呆症。”

Manolis Kellis,计算机科学教授,麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室和Broad Institute研究员的成员,也是该论文的高级作者,该论文出现在5月10日出版的eLife em / EM取代。

寻找模式

自从人类基因组计划完成以来,科学家们已经对成千上万人的基因组成进行了比较,以寻找与特定疾病相关的遗传差异。这些被称为全基因组关联研究(GWAS)的研究揭示了与2型糖尿病,帕金森病,肥胖症和克罗恩病等有关的遗传标记。

但是,为了使变体具有重要意义,必须根据患者出现的频率以及对疾病的影响程度来确定严格的统计标准。到目前为止,对于一个给定的变体来说,产生更重要的“命中”的唯一方法是将研究中的人数增加一倍或三倍,这是困难和昂贵的。

麻省理工学院的研究小组采取了另一种方法,即尝试确定变异的频率不足以达到小规模研究的全基因组意义,但仍对特定疾病产生影响。

Kellis说:“在全基因组范围以下的重要性阈值之下存在大量的可能我们应该关注的标记。 “如果我们能够在这些亚阈值位点上成功优先考虑新的疾病基因,我们可以在开发针对这些基因的新疗法方面领先一步。”

为了测试这种策略的有效性,研究人员专注于称为QT间期的心脏特征,这是衡量电脉冲在心脏收缩时需要多长时间才能流过心脏的指标。这段时间的变化是心律失常和心力衰竭的危险因素,这是美国死亡的主要原因之一。

全基因组关联研究已经产生了约60个与QT间期长度变化相关的遗传标记。麻省理工学院团队创建了一个计算机算法,首先分析这些已知标记以发现它们之间的共同表观基因组特性,然后使用这些特性挑选出具有相似性质的亚阈值遗传标记,使得这些标记可能成为疾病特征的贡献者。

该分析揭示许多已知的显着遗传变体位于称为增强子的基因组部分,其从远处控制基因活性。发现这些变体的增强子在心脏组织中也具有活性,倾向于位于更可能是调节性的DNA区域中,并且发现在灵长类物种相似的区域中。

研究人员随后分析了仅与QT间期弱相关的变异,发现大约60个额外的位置共享这些性质的大部分,可能使之前使用遗传证据单独鉴定的候选区域的数目增加一倍。

接下来,研究人员试图预测这些遗传变异所影响的靶基因。为此,他们分析了染色体三维结构的模型,以预测含有亚阈值变体的增强子区域与其潜在靶基因之间的长距离接触。他们选择了大约二十个这样的基因进行进一步研究,并且从他们自己的实验结合前面基因敲除研究的分析中发现,许多预测的新靶基因确实对心脏的电脉冲能力有影响。

“这是我们正在寻找的吸烟枪,”凯利斯说。 “我们现在有来自人类的基因证据,来自心脏细胞的表观基因组证据和来自小鼠的实验数据,它们一起表明亚阈增强剂的基因差异影响心脏功能。”

向前跳

博耶实验室现在计划应用这种方法来更多地了解先天性心脏病。

“我们对先天性心脏病的遗传病因学知之甚少。她每15分钟就会有一个婴儿出生时患有先天性心脏缺陷,这是一个毁灭性的缺陷,“她说。 “我们现在可以回到这些基因组和表观基因组研究的一部分,以提高我们对这些不同缺陷生物学的理解。”

麻省理工学院团队开发的这种方法是一般性的,应该允许研究许多性状的研究人员识别单独使用全基因组关联研究时不可见的遗传标记。这可以加速新疗法的开发,特别是对于罕见疾病,收集足够多的患者群体可能非常困难并且有时不可能。

Boyer说:“我们可以直接跳过并开始鉴定优先区域和基因,而不是等到数年才能用遗传学来阐明亚阈值变异。

“我们预计扩大的候选药物靶点可以缩短几十年来治疗许多破坏性疾病的新疗法,并帮助将这些见解转化为人类健康的显着改善,”Kellis说。

该研究由美国国立卫生研究院和国家健康,肺和血液研究所提供给Bassinet计划。

为这项研究做出贡献的其他机构包括荷兰的麻省总医院,胡布雷赫特研究所和格罗宁根大学。

出版物:Xinchen Wang等人,“使用表观基因组签名发现和验证亚阈值全基因组关联研究基因座”,eLife,2016; DOI:10.7554 / eLife.10557

来源:麻省理工学院新闻Anne Trafton